Letteratura Scientifica

A corollario del precedente documento di consenso, appare interessante questo lavoro recentemente pubblicato su Cell Metabolism, in cui sono state analizzate quasi 3.000 proteine plasmatiche in oltre 50.000 partecipanti della UK Biobank con età compresa tra i 50 e 65 anni, con l'obiettivo di identificare una vera e propria "firma proteomica" della fragilità.
Il presupposto dello studio è che la fragilità non sia soltanto una condizione clinica osservabile attraverso sintomi e deficit funzionali, ma rifletta profonde alterazioni biologiche che possono essere rilevate già a livello molecolare. Analizzando il profilo proteico dei partecipanti, i ricercatori hanno identificato 1.339 proteine significativamente associate alla fragilità, indicando che questa sindrome coinvolge numerosi sistemi biologici. Le alterazioni più evidenti riguardavano proteine coinvolte nella matrice extracellulare, nel rimodellamento dei tessuti, nei processi infiammatori e nella comunicazione cellulare.
Per verificare la robustezza dei risultati, le associazioni sono state quindi replicate in una coorte indipendente svedese (TwinGene), confermando che le principali alterazioni proteiche osservate non erano casuali ma rappresentavano caratteristiche riproducibili della fragilità.
Uno degli aspetti più innovativi dello studio è stato l'utilizzo della randomizzazione mendeliana per distinguere le semplici associazioni dai possibili rapporti causali. Questa analisi ha individuato alcune proteine che potrebbero avere un ruolo diretto nello sviluppo della fragilità e non essere soltanto una conseguenza del processo di invecchiamento. Tra le proteine emerse come particolarmente rilevanti figurano MMP1 e LGALS8, coinvolte in processi biologici chiave come il rimodellamento tissutale, la progressione tumorale e le risposte infiammatorie, considerate possibili nodi centrali delle reti biologiche coinvolte nella fragilità.
Partendo da questi dati, gli autori hanno sviluppato un nuovo indicatore denominato Proteomic Frailty Score (PFS), un punteggio che sintetizza le informazioni provenienti dal profilo proteico plasmatico. Questo indice si è dimostrato fortemente correlato con lo stato di fragilità e particolarmente efficace nel prevedere il rischio futuro di malattia. In particolare, il PFS è risultato associato all'insorgenza di circa 200 patologie appartenenti a 13 diverse categorie cliniche, mostrando una capacità predittiva superiore rispetto a molti indicatori tradizionali.
Un altro risultato importante riguarda il legame tra fragilità e fattori modificabili. Il punteggio proteomico si è mostrato sensibile a numerosi fattori legati allo stile di vita e all'ambiente, tra cui attività fisica, composizione corporea ed abitudini alimentari. Questo suggerisce che almeno una parte dei processi biologici associati alla fragilità potrebbe essere influenzata da interventi preventivi e terapeutici.
Le analisi longitudinali hanno inoltre evidenziato che la progressione della fragilità accelera con l'età e risulta più rapida nei soggetti che sono già fragili al momento della valutazione iniziale. Ciò conferma l'idea che la fragilità sia un processo dinamico e progressivo, che tende ad autoalimentarsi nel tempo se non vengono adottate misure preventive adeguate.
Particolarmente interessante è l'osservazione di un andamento "bifasico" delle alterazioni proteiche associate alla fragilità lungo l'arco della vita. I ricercatori hanno individuato due periodi critici, intorno ai 50 anni e ai 63 anni, nei quali si verificano cambiamenti biologici particolarmente marcati. Questo dato suggerisce l'esistenza di finestre temporali nelle quali interventi preventivi mirati potrebbero risultare particolarmente efficaci nel rallentare l'evoluzione verso la fragilità clinica.
Nel complesso, lo studio propone una nuova visione della fragilità come fenomeno biologico misurabile attraverso biomarcatori molecolari. Il Proteomic Frailty Score emerge come un potenziale indicatore di invecchiamento biologico, capace di identificare precocemente individui a rischio prima della comparsa di manifestazioni cliniche evidenti. Gli autori concludono che la proteomica potrebbe diventare in futuro uno strumento fondamentale per la diagnosi precoce, la stratificazione del rischio e lo sviluppo di interventi personalizzati contro la fragilità e le sue conseguenze.

Questo recente documento di consenso rappresenta un importante tentativo internazionale difare chiarezza sul concetto di fragilità nell'anziano, termine molto utilizzato ma spesso interpretato in modi diversi. Gli Autori sottolineano innanzitutto cosa non è la fragilità e la differenza tra essa e la multimorbidità-disabilità-età avanzata; descrivendola come una sindrome clinica caratterizzata da una progressiva riduzione delle riserve fisiologiche dell'organismo, che rende l'individuo più sensibile difronte ad eventi stressanti, anche di lieve entità (ad es. un'infezione, una caduta, un intervento chirurgico o persino un cambiamento ambientale possono provocare conseguenze molto più gravi rispetto a quelle osservabili in una persona robusta).
Viene inoltre affrontata la fisiopatologia della fragilità e come essa derivi dall'interazione di numerosi fattori che si accumulano nel corso della vita. I processi biologici dell'invecchiamento si combinano con malattie croniche, fattori ambientali, aspetti sociali e stili di vita, determinando una progressiva perdita della capacità dell'organismo di mantenere l'equilibrio interno. Alla base di questo processo vi sono meccanismi complessi, tra cui l'infiammazione cronica di basso grado, la senescenza cellulare, le alterazioni metaboliche ed endocrine, la riduzione della massa e della forza muscolare e il declino di alcune funzioni
neurologiche e cognitive.
Un aspetto particolarmente importante sottolineato dagli Autori è che la fragilità rappresenta
spesso una fase intermedia tra il normale invecchiamento e la disabilità. Per questo motivo
viene considerata una condizione potenzialmente modificabile: riconoscerla precocemente
significa avere la possibilità di intervenire prima che si sviluppino perdita dell'autonomia,
dipendenza assistenziale e peggioramento della qualità di vita.
Il documento raccomanda quindi che la ricerca della fragilità diventi parte integrante della
pratica clinica, soprattutto nelle persone di età superiore ai 65 anni, utilizzando strumenti quali
il fenotipo fisico di Fried e il Frailty Index basato sull'accumulo di deficit con una valutazione
multidimensionale che consideri non solo gli aspetti fisici, ma anche quelli cognitivi, nutrizionali, psicologici e sociali.
Per quanto riguarda il trattamento, gli Esperti concordano sul fatto che non esista ancora una terapia farmacologica in grado di contrastare la fragilità, ma che l'intervento più efficace è rappresentato da un approccio multidisciplinare e personalizzato. In particolare, l'esercizio fisico emerge come la strategia con le evidenze più solide.
Anche la nutrizione riveste un ruolo fondamentale. Una corretta assunzione di proteine e calorie, insieme alla prevenzione e al trattamento della malnutrizione, contribuisce a preservare la massa muscolare e le capacità funzionali. Ugualmente importante è la revisione periodica delle terapie farmacologiche, poiché la polifarmacoterapia può aumentare la vulnerabilità dell'anziano e favorire effetti indesiderati.
Guardando al futuro, il documento individua alcune priorità di ricerca e sviluppo. Tra queste vi sono l'identificazione di biomarcatori che consentano una diagnosi più precoce e precisa, l'impiego di tecnologie digitali per il monitoraggio continuo delle persone a rischio, la definizione di interventi sempre più personalizzati e una maggiore attenzione ai determinanti sociali della salute. Viene inoltre evidenziata la necessità di promuovere politiche sanitarie orientate alla prevenzione della fragilità e alla promozione dell'invecchiamento in salute.
In conclusione, il consenso propone una visione della fragilità come una sindrome clinica distinta dall'età cronologica e dalla disabilità, ma strettamente collegata al processo di invecchiamento. Se identificata precocemente e affrontata con interventi multidimensionali, è possibile rallentarne l'evoluzione e, in alcuni casi, migliorarne significativamente gli esiti, preservando autonomia, funzionalità e qualità della vita.

Questo recente lavoro focalizza l’attenzione su una teoria innovativa integrando il ruolo delle due
proteine chiave nella malattia di Alzheimer, beta-amiloide e tau, suggerendo una vera e propria
competizione tra le due; un cambio di prospettiva importante, che potrebbe orientare anche la
ricerca farmacologica.
Tradizionalmente, queste proteine sono state considerate separatamente: la beta-amiloide per le
placche extracellulari, la tau per i grovigli interni. La teoria proposta da Shoff e colleghi le mette
invece in relazione diretta, individuando nei microtubuli il punto centrale della malattia.
È noto come, in condizioni normali, la tau funge da stabilizzatore dei microtubuli. L’eccesso di
beta-amiloide destabilizzerebbe i microtubuli innescando una cascata di eventi: la tau si
staccherebbe, perderebbe la sua funzione stabilizzante ed, accumulandosi in forma anomala,
andrebbe a migrare verso compartimenti cellulari inappropriati, dove tenderebbe ad aggregarsi in
grovigli tossici. Il danno più importante, non sarebbe quindi soltanto legato alle placche
extracellulari, ma a ciò che accade dentro i neuroni.
Questo aiuta a spiegare perché molti tentativi terapeutici, concentrati sulla sola rimozione delle
placche extracellulari di beta-amiloide, abbiano dato risultati limitati non agendo sulla proteina tau.
Un ruolo importante sembrerebbe essere correlato anche all’età. Con il tempo, l’autofagia
diventerebbe infatti meno efficiente, favorendo l’accumulo intracellulare di beta-amiloide e
aggravando il conflitto con la tau.
Alla luce di questa ipotesi, anche dati già noti assumono un nuovo significato: viene ad esempio
considerato il litio, farmaco studiato per ridurre il rischio di Alzheimer,in virtù della sua potenziale
azione stabilizzante i microtubuli. Il vero bersaglio terapeutico, quindi, potrebbe non essere solo la
beta-amiloide, ma la stabilità stessa delle strutture interne del neurone, aprendo lo scenario a nuove
frontiere terapeutiche con farmaci multibersaglio che considerino a più ampio spettro
l’eziopatogenesi della malattia per una maggiore efficacia di cura. Questa nuova ipotesi
contestualizza molte osservazioni precedenti presenti in letteratura tentando di risolvere le
contraddizioni tra le ipotesi convenzionali sulla causa sottostante della malattia di Alzheimer ed è
pertanto oggetto di interesse scientifico ampliando lo scenario corrente.
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L’apnea ostruttiva del sonno è un disturbo frequente nei pazienti con Parkinson e si manifesta con
ripetute interruzioni della respirazione durante il sonno. Questo problema non solo peggiora la
qualità del riposo, ma può contribuire anche a un peggioramento dei sintomi cognitivi e motori della
malattia, aggravando il quadro clinico complessivo.
In questo lavoro viene esaminato il rapporto tra apnea ostruttiva del sonno, trattamento con
pressione positiva delle vie aeree (PAP) e le implicazioni di un intervento precoce nei pazienti con
Malattia di Parkinson.
Lo studio sottolinea come il trattamento con dispositivi di pressione positiva delle vie aeree (PAP),
comunemente utilizzato per mantenere aperte le vie respiratorie durante il sonno, possa avere effetti
benefici significativi. In particolare, l’uso della PAP sembra essere associato a:
• miglioramento della qualità del sonno
• possibile riduzione del declino cognitivo
• miglioramento di alcuni sintomi diurni, come affaticamento e attenzione
Un punto centrale in tal senso è l’importanza dell’intervento precoce. Trattare l’apnea del sonno
nelle fasi iniziali del Parkinson potrebbe infatti:
• rallentare il peggioramento cognitivo
• migliorare la qualità della vita
• ridurre l’impatto complessivo della malattia
Gli autori evidenziano anche che i disturbi del sonno sono spesso sottodiagnosticati nei pazienti con
Parkinson, suggerendo la necessità di uno screening più sistematico.
In conclusione, lo studio propone che l’identificazione e il trattamento tempestivo dell’apnea
ostruttiva del sonno, attraverso la PAP, rappresentino una strategia promettente per migliorare gli
esiti clinici nei pazienti con Parkinson, pur sottolineando la necessità di ulteriori ricerche per
confermare questi benefici nel lungo termine.
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Il trauma cranico (TBI, Traumatic Brain Injury) è una condizione spesso associata ad un aumentato
rischio di demenza, mortalità e gravi esiti neurologici a lungo termine.
Tuttavia, i dati longitudinali su popolazioni comunitarie seguite per molti anni sono limitati. Questo
studio che utilizza dati del Framingham Heart Study, nota coorte prospettica pluridecennale
statunitense si è posto l’obiettivo di valutare se una storia di trauma cranico sia associata a maggiore
mortalità per tutte le cause e/o correlata a demenza. Sono stati raccolti dati anamnestici di
precedenti TBI (con perdita di coscienza) in oltre 10.000 pazienti sottoposti a follow up per circa 35
anni. È stata quindi aggiustata l’analisi statistica per età, sesso, fattori di rischio cardiovascolare ed
altre variabili confondenti.
Tra i risultati principali emerge che:
• una storia di TBI è risultata associata a un aumento del rischio di mortalità globale.
• Il rischio era più marcato nei soggetti con TBI più severo (es. con perdita di coscienza
prolungata).
• I soggetti con precedente TBI mostravano un maggiore rischio di morte associata a
demenza.
• L’associazione rimaneva significativa anche dopo aggiustamento per fattori confondenti.
I possibili meccanismi con cui sembra agire l’evento traumatico sono stati identificati nella
neurodegenerazione accelerata, nell’infiammazione cronica post-traumatica, nell’accumulo di
proteine patologiche (es. tau) e in una ridotta riserva cognitiva per cui il trauma cranico potrebbe
aumentare la vulnerabilità cerebrale favorendo un decorso più aggressivo della demenza e
contribuendo ad una fragilità sistemica generale.
Concludendo, lo studio rafforza l’idea che il TBI non sia solo un evento acuto, ma possa avere
conseguenze a lungo termine sulla sopravvivenza e sulla salute cognitiva

La depressione maggiore (MDD) è una patologia di frequente riscontro nell’anziano ed è spesso
associata a comorbidità somatiche (come malattie cardiovascolari, diabete, dolore cronico, disturbi
respiratori ecc.). La presenza di queste condizioni sicuramente peggiora la qualità della vita, riduce
il funzionamento quotidiano e rende più complessa la scelta del trattamento antidepressivo.
Tra le nuove molecole con azione antidepressiva la vortioxetina presenta un meccanismo d’azione
multimodale con azione su molteplici recettori serotoninergici e sulle concentrazioni di istamina,
acetilcolina, dopamina alla base del miglioramento dei sintomi cognitivi, anergia e rallentamento
psicomotorio con un buon profilo su funzionamento globale.
In questo studio post hoc si analizzano l’efficacia e la tollerabilità della vortioxetina in pazienti con
depressione maggiore e comorbidità fisiche, utilizzando dati real-world provenienti dallo studio
internazionale osservazionale prospettico RELIEVE study.
Sono stati Inclusi pazienti adulti con diagnosi di depressione maggiore che iniziavano trattamento
con vortioxetina mettendo a confronto pazienti con e senza comorbidità somatiche.
Sono stati valutati:
• Sintomi depressivi
• Funzionamento globale
• Funzionamento cognitivo
• Qualità di vita
• Sicurezza e tollerabilità
In base all’analisi effettuata nei pazienti con comorbidità somatiche sono emersi:
✔Riduzione significativa dei sintomi depressivi
✔Miglioramento del funzionamento globale e lavorativo
✔️ Benefici cognitivi
✔️ Miglioramento della qualità della vita
✔️ Buona tollerabilità, con basso tasso di interruzione per effetti avversi
I miglioramenti sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti senza comorbidità somatiche,
suggerendo che la presenza di malattie fisiche non riduce l’efficacia del trattamento.
Gli Autori hanno pertanto potuto concludere come la vortioxetina si dimostri una opzione
terapeutica efficace e sicura anche in pazienti complessi con patologie fisiche concomitanti anche
nei pazienti con sintomi cognitivi e ridotta funzionalità, supportando l’uso della vortioxetina in
contesti di pratica clinica reale, non solo in trial controllati.

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Questo recente studio prospettico multicentrico ha valutato gli esiti a lungo termine nei pazienti sopravvissuti a COVID-19 critico ricoverati in terapia intensiva valutandone la funzionalità fisica, lo stato cognitivo, la salute mentale, qualità della vita e capacità lavorativa per tre anni dopo la dimissione. Sono stati arruolati quasi 500 pazienti ultrasessantenni con una persistenza al termine dello studio di quasi 200 pazienti, per drop out o exitus dei restanti 300 nel corso dei tre anni di follow up.
Gli Autori hanno indagato quali fossero le conseguenze funzionali, fisiche e psicologiche dell'infezione severa in questa coorte di pazienti.
I risultati mostrano che, nonostante un miglioramento progressivo nel tempo, una parte significativa dei pazienti presenta ancora limitazioni importanti a tre anni. In particolare, persistono affaticamento, riduzione della capacità fisica e difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane.
In particolare:
1. Persistenza di sintomi a lungo termine
Una quota significativa di pazienti presenta ancora limitazioni funzionali dopo 3 anni.
Molti riferiscono affaticamento cronico e ridotta capacità fisica.
2. Compromissione fisica
• Ridotta performance fisica rispetto alla popolazione generale.
• Alcuni pazienti mostrano disabilità persistente nelle attività quotidiane.
3. Salute mentale
• Presenza di sintomi di:
• Ansia
• Depressione
• Disturbo post-traumatico da stress (PTSD)
• Sebbene si osservi un miglioramento rispetto al primo anno, una parte dei pazienti continua a manifestare disturbi psicologici.
4. Funzione cognitiva
• In alcuni casi persistono difficoltà cognitive (memoria, attenzione, concentrazione).
5. Ritorno al lavoro
• Non tutti i pazienti riescono a tornare al livello lavorativo precedente.
• Alcuni necessitano di riduzione dell’orario o cambio di mansione.

In conclusione, il COVID-19 critico può determinare conseguenze molto prolungate nel tempo. Lo studio sottolinea quindi l’importanza di un follow-up a lungo termine e di programmi di riabilitazione con un team multidisciplinare per migliorare il recupero dei pazienti.

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Gli autori descrivono il caso di una paziente di 89 anni arrivata in Pronto soccorso per un quadro di emottisi ed insufficienza respiratoria. In anamnesi risultavano diabete mellito di tipo 2, fibrillazione atriale in trattamento con anticoagulanti orali, ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica al terzo stadio, linfangectasie intestinali, ipertiroidismo ed insufficienza cardiaca con ipertensione polmonare.
La paziente inizialmente inquadrata come affetta da polmonite infettiva, ha presentato nell'immediato post ricovero un gravissimo e rapido decadimento generale esitato in insufficienza multiorgano. Il riscontro di alterazioni polmonari bilaterali, l'incremento dei valori ematici di procalcitonina ed il progressivo instaurarsi di una condizione di shock ha fatto sì che venisse impostata una terapia volta al trattamento dello shock settico. Solo in un secondo momento si è avuto riscontro di elevati valori di p-ANCA e negatività degli esami colturali che hanno orientato la diagnosi verso una vasculite associata ad ANCA, una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da infiammazione dei piccoli vasi sanguigni, il cui quadro clinico include coinvolgimento renale (glomerulonefrite rapidamente progressiva), polmonare (emorragia alveolare o insufficienza respiratoria) e progressivo deterioramento fino a insufficienza multiorgano. Purtroppo nonostante il trattamento intensivo con corticosteroidi ad alte dosi, immunosoppressori e supporto in terapia intensiva, la paziente è deceduta in dodicesima giornata a causa delle complicanze sistemiche.
Gli Autori sottolineano come il riconoscimento tardivo di questa vasculite evidenzi la necessità di considerare precocemente questa diagnosi nei processi acuti emorragici o con coinvolgimento multiorgano. Una terapia immunosoppressiva tempestiva, se adeguatamente bilanciata rispetto al rischio di infezione, può migliorare gli esiti clinici. Quando i risultati delle colture non sono disponibili, l’integrazione di biomarcatori di infezione, come la procalcitonina, può aiutare a guidare l’equilibrio tra il controllo dell’infezione e l’avvio tempestivo dell’immunosoppressione. In questo caso, inoltre, la disfunzione epatica e renale del paziente è stata considerata parte di una disfunzione multiorgano associata a sepsi, piuttosto che di una classica sindrome epatorenale. Tuttavia, una sepsi non controllata può impedire un trattamento appropriato della vasculite, sottolineando l’importanza della vigilanza e di un iter diagnostico completo nei pazienti ad alto rischio.
Grazie al contributo dei Colleghi si può quindi concludere come, nel paziente anziano e molto anziano, sia ancor più difficile la diagnosi di patologie acute più rare in un groviglio di cronicità e multimorbilità.

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