Letteratura Scientifica

Negli ultimi decenni l'incidenza dei tumori a insorgenza precoce (ossia quelli con diagnosi prima dei 55 anni) è aumentata in molti Paesi. Le cause non sono completamente note, ma è sicuramente importante considerare questo dato epidemiologico come oggetto di studio. In questo recentissimo lavoro pubblicato su Nature, gli Autori hanno ipotizzato che le generazioni più recenti presentino un invecchiamento biologico accelerato, che potrebbe contribuire all'aumento del rischio oncologico, domandandosi se le persone nate nelle generazioni più recenti mostrassero un'età biologica maggiore rispetto all'età cronologica e se questo fenomeno fosse associato a un maggior rischio di tumori a esordio precoce.
Lo studio ha analizzato 154.169 giovani adulti della UK Biobank, per i quali è stata stimata l'età biologica mediante diversi indicatori, utilizzando biomarcatori ematici e dati metabolomici.
Gli autori hanno inoltre valutato l'invecchiamento di specifici organi e sistemi mediante profili proteomici e hanno corretto le analisi per fattori genetici, stili di vita e altri potenziali confondenti.
I risultati ottenuti hanno fatto emergere che effettivamente le generazioni più giovani apparivano biologicamente più "vecchie": rispetto ai soggetti nati tra il 1950 e il 1954, quelli nati tra 1965 e 1974 presentavano un incremento del 23% del punteggio di PhenoAge (un algoritmo che stima l’ età biologica mediante uso di biomarcatori ematici), indicando un invecchiamento biologico più avanzato alla stessa età cronologica. Inoltre è stato riscontrato come l'invecchiamento biologico aumenti il rischio di tumori precoci: per ogni incremento di una deviazione standard del PhenoAge il rischio di sviluppare un tumore solido prima dei 55 anni aumentava dell'8%. L'associazione era particolarmente evidente per:
• tumore del polmone;
• tumori del tratto gastrointestinale (compreso il colon-retto);
• tumori dell'utero.
Le analisi infine suggerivano che l'invecchiamento accelerato di specifici sistemi biologici potesse essere collegato a determinati tumori ed in particolare:
• sistema immunitario → tumore del polmone;
• tessuto adiposo → tumore colorettale.
Stando ai risultati ottenuti sembrerebbe quindi che l'invecchiamento biologico rappresenti un meccanismo integratore degli effetti cumulativi di numerosi fattori ambientali e comportamentali, quali obesità, alterazioni metaboliche, dieta di bassa qualità, sedentarietà, disturbi del ritmo circadiano e del sonno, esposizione a sostanze chimiche ambientali, non identificando pertanto un singolo fattore causale, ma suggerendo piuttosto che tali esposizioni possano accelerare l'invecchiamento biologico e, di conseguenza, aumentare il rischio di tumori in età più giovane.
Gli autori sottolineano alcuni limiti dello studio:
- la tipologia osservazionale, che dimostra cioè un'associazione ma non un rapporto di causa-effetto, - il fatto che la popolazione studiata derivi prevalentemente dalla UK Biobank e richieda pertanto conferme in altre popolazioni;
Infine si conclude come saranno necessari studi longitudinali per chiarire quali esposizioni accelerino realmente l'invecchiamento biologico per poter agire direttamente su questi fattori.

Questo studio analizza la sicurezza e l'efficacia dl finerenone, un antialdosteronico (MRA) di recente introduzione, indicato ed approvato nello scompenso cardiaco per rallentare il danno d’organo nei pazienti con malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2 e per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. A differenza dei farmaci tradizionali come lo spironolattone, il finerenone si lega in modo selettivo al recettore dell'aldosterone senza interferire con altri ormoni steroidei. Questo previene il legame dei cofattori e riduce significativamente l'infiammazione e la fibrosi sia a livello renale che cardiaco. Tuttavia, quando è previsto l’uso di questi farmaci, è necessario un controllo della kaliemia e della funzione renale per evitare effetti indesiderati. L'aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale è dunque fondamentale per l'uso sicuro degli MRA, sebbene sia importante che la riduzione della dose, volta a garantire la sicurezza, non comprometta l'efficacia.
Obiettivo degli Autori era pertanto quello di valutare se una strategia di dosaggio del finerenone basata sulla funzione renale (eGFR) fosse efficace e sicura nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione lievemente ridotta (HFmrEF) o preservata (HFpEF).
Sono stati analizzati circa 6000 pazienti nell'ambito dello studio FINEARTS-HF, suddivisi in base all'eGFR al basale:
• eGFR >60 mL/min/1,73 m²: finerenone 20 mg/die, con possibilità di aumento fino a 40 mg/die.
• eGFR 25–60 mL/min/1,73 m²: finerenone 10 mg/die, con possibilità di aumento fino a 20 mg/die.

Le dosi medie raggiunte sono state:
• circa 32 mg/die nel gruppo ad alte dosi;
• circa 16 mg/die nel gruppo a basse dosi.
L'endpoint primario era il composito di:
• eventi di scompenso cardiaco (primi e ricorrenti);
• morte cardiovascolare
Il finerenone ha ridotto il rischio dell'endpoint primario in modo coerente in entrambi gli strati di funzione renale:
• eGFR >60: riduzione del 23% (Rate Ratio 0,77; IC95% 0,63–0,94);
• eGFR 25–60: riduzione del 13% (Rate Ratio 0,87; IC95% 0,74–1,03).
Non è stata osservata una differenza significativa tra i due gruppi (P per interazione = 0,34), indicando che l'efficacia di finerenone è risultata sostanzialmente indipendente dalla funzione renale iniziale.
Benefici analoghi sono stati osservati anche per:
• i singoli componenti dell'endpoint primario;
• la mortalità per tutte le cause.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, è stato dimostrato un risultato simile nei due gruppi di dosaggio.
In particolare, riguardo alla possibilità di incorrere in un’ iperkaliemia, i risultati non hanno dimostrato elementi di rischio, anzi l'aggiustamento della dose basato sull'eGFR ha probabilmente contribuito a mitigare il rischio in eccesso di iperkaliemia nel gruppo a basso eGFR.
L'unica differenza significativa ha riguardato l'ipokaliemia, che è stata prevenuta in misura maggiore nei pazienti con funzione renale migliore (eGFR >60 mL/min/1,73 m²) trattati con finerenone.
In conclusione lo studio dimostra che una strategia di dosaggio della finerenone guidata dalla funzione renale consente un impiego efficace e sicuro del farmaco anche nei pazienti con eGFR fino a 25 mL/min/1,73 m².
Gli autori raccomandano pertanto di:
• iniziare finerenone con una dose adeguata al valore di eGFR;
• effettuare la titolazione fino alla dose target quando possibile;
• monitorare periodicamente funzione renale e potassiemia per ottimizzare il trattamento.
Nei pazienti con HFmrEF o HFpEF, il finerenone mantiene la propria efficacia anche in presenza di insufficienza renale moderata. L'adozione di uno schema di dosaggio basato sull'eGFR permette di massimizzare i benefici clinici limitando il rischio di eventi avversi, rendendo il trattamento utilizzabile in sicurezza anche nei pazienti con funzione renale ridotta ed aggiungendo pertanto una molecola efficace nella gestione dello scompenso cardiaco.

A corollario del precedente documento di consenso, appare interessante questo lavoro recentemente pubblicato su Cell Metabolism, in cui sono state analizzate quasi 3.000 proteine plasmatiche in oltre 50.000 partecipanti della UK Biobank con età compresa tra i 50 e 65 anni, con l'obiettivo di identificare una vera e propria "firma proteomica" della fragilità.
Il presupposto dello studio è che la fragilità non sia soltanto una condizione clinica osservabile attraverso sintomi e deficit funzionali, ma rifletta profonde alterazioni biologiche che possono essere rilevate già a livello molecolare. Analizzando il profilo proteico dei partecipanti, i ricercatori hanno identificato 1.339 proteine significativamente associate alla fragilità, indicando che questa sindrome coinvolge numerosi sistemi biologici. Le alterazioni più evidenti riguardavano proteine coinvolte nella matrice extracellulare, nel rimodellamento dei tessuti, nei processi infiammatori e nella comunicazione cellulare.
Per verificare la robustezza dei risultati, le associazioni sono state quindi replicate in una coorte indipendente svedese (TwinGene), confermando che le principali alterazioni proteiche osservate non erano casuali ma rappresentavano caratteristiche riproducibili della fragilità.
Uno degli aspetti più innovativi dello studio è stato l'utilizzo della randomizzazione mendeliana per distinguere le semplici associazioni dai possibili rapporti causali. Questa analisi ha individuato alcune proteine che potrebbero avere un ruolo diretto nello sviluppo della fragilità e non essere soltanto una conseguenza del processo di invecchiamento. Tra le proteine emerse come particolarmente rilevanti figurano MMP1 e LGALS8, coinvolte in processi biologici chiave come il rimodellamento tissutale, la progressione tumorale e le risposte infiammatorie, considerate possibili nodi centrali delle reti biologiche coinvolte nella fragilità.
Partendo da questi dati, gli autori hanno sviluppato un nuovo indicatore denominato Proteomic Frailty Score (PFS), un punteggio che sintetizza le informazioni provenienti dal profilo proteico plasmatico. Questo indice si è dimostrato fortemente correlato con lo stato di fragilità e particolarmente efficace nel prevedere il rischio futuro di malattia. In particolare, il PFS è risultato associato all'insorgenza di circa 200 patologie appartenenti a 13 diverse categorie cliniche, mostrando una capacità predittiva superiore rispetto a molti indicatori tradizionali.
Un altro risultato importante riguarda il legame tra fragilità e fattori modificabili. Il punteggio proteomico si è mostrato sensibile a numerosi fattori legati allo stile di vita e all'ambiente, tra cui attività fisica, composizione corporea ed abitudini alimentari. Questo suggerisce che almeno una parte dei processi biologici associati alla fragilità potrebbe essere influenzata da interventi preventivi e terapeutici.
Le analisi longitudinali hanno inoltre evidenziato che la progressione della fragilità accelera con l'età e risulta più rapida nei soggetti che sono già fragili al momento della valutazione iniziale. Ciò conferma l'idea che la fragilità sia un processo dinamico e progressivo, che tende ad autoalimentarsi nel tempo se non vengono adottate misure preventive adeguate.
Particolarmente interessante è l'osservazione di un andamento "bifasico" delle alterazioni proteiche associate alla fragilità lungo l'arco della vita. I ricercatori hanno individuato due periodi critici, intorno ai 50 anni e ai 63 anni, nei quali si verificano cambiamenti biologici particolarmente marcati. Questo dato suggerisce l'esistenza di finestre temporali nelle quali interventi preventivi mirati potrebbero risultare particolarmente efficaci nel rallentare l'evoluzione verso la fragilità clinica.
Nel complesso, lo studio propone una nuova visione della fragilità come fenomeno biologico misurabile attraverso biomarcatori molecolari. Il Proteomic Frailty Score emerge come un potenziale indicatore di invecchiamento biologico, capace di identificare precocemente individui a rischio prima della comparsa di manifestazioni cliniche evidenti. Gli autori concludono che la proteomica potrebbe diventare in futuro uno strumento fondamentale per la diagnosi precoce, la stratificazione del rischio e lo sviluppo di interventi personalizzati contro la fragilità e le sue conseguenze.

Questo recente documento di consenso rappresenta un importante tentativo internazionale difare chiarezza sul concetto di fragilità nell'anziano, termine molto utilizzato ma spesso interpretato in modi diversi. Gli Autori sottolineano innanzitutto cosa non è la fragilità e la differenza tra essa e la multimorbidità-disabilità-età avanzata; descrivendola come una sindrome clinica caratterizzata da una progressiva riduzione delle riserve fisiologiche dell'organismo, che rende l'individuo più sensibile difronte ad eventi stressanti, anche di lieve entità (ad es. un'infezione, una caduta, un intervento chirurgico o persino un cambiamento ambientale possono provocare conseguenze molto più gravi rispetto a quelle osservabili in una persona robusta).
Viene inoltre affrontata la fisiopatologia della fragilità e come essa derivi dall'interazione di numerosi fattori che si accumulano nel corso della vita. I processi biologici dell'invecchiamento si combinano con malattie croniche, fattori ambientali, aspetti sociali e stili di vita, determinando una progressiva perdita della capacità dell'organismo di mantenere l'equilibrio interno. Alla base di questo processo vi sono meccanismi complessi, tra cui l'infiammazione cronica di basso grado, la senescenza cellulare, le alterazioni metaboliche ed endocrine, la riduzione della massa e della forza muscolare e il declino di alcune funzioni
neurologiche e cognitive.
Un aspetto particolarmente importante sottolineato dagli Autori è che la fragilità rappresenta
spesso una fase intermedia tra il normale invecchiamento e la disabilità. Per questo motivo
viene considerata una condizione potenzialmente modificabile: riconoscerla precocemente
significa avere la possibilità di intervenire prima che si sviluppino perdita dell'autonomia,
dipendenza assistenziale e peggioramento della qualità di vita.
Il documento raccomanda quindi che la ricerca della fragilità diventi parte integrante della
pratica clinica, soprattutto nelle persone di età superiore ai 65 anni, utilizzando strumenti quali
il fenotipo fisico di Fried e il Frailty Index basato sull'accumulo di deficit con una valutazione
multidimensionale che consideri non solo gli aspetti fisici, ma anche quelli cognitivi, nutrizionali, psicologici e sociali.
Per quanto riguarda il trattamento, gli Esperti concordano sul fatto che non esista ancora una terapia farmacologica in grado di contrastare la fragilità, ma che l'intervento più efficace è rappresentato da un approccio multidisciplinare e personalizzato. In particolare, l'esercizio fisico emerge come la strategia con le evidenze più solide.
Anche la nutrizione riveste un ruolo fondamentale. Una corretta assunzione di proteine e calorie, insieme alla prevenzione e al trattamento della malnutrizione, contribuisce a preservare la massa muscolare e le capacità funzionali. Ugualmente importante è la revisione periodica delle terapie farmacologiche, poiché la polifarmacoterapia può aumentare la vulnerabilità dell'anziano e favorire effetti indesiderati.
Guardando al futuro, il documento individua alcune priorità di ricerca e sviluppo. Tra queste vi sono l'identificazione di biomarcatori che consentano una diagnosi più precoce e precisa, l'impiego di tecnologie digitali per il monitoraggio continuo delle persone a rischio, la definizione di interventi sempre più personalizzati e una maggiore attenzione ai determinanti sociali della salute. Viene inoltre evidenziata la necessità di promuovere politiche sanitarie orientate alla prevenzione della fragilità e alla promozione dell'invecchiamento in salute.
In conclusione, il consenso propone una visione della fragilità come una sindrome clinica distinta dall'età cronologica e dalla disabilità, ma strettamente collegata al processo di invecchiamento. Se identificata precocemente e affrontata con interventi multidimensionali, è possibile rallentarne l'evoluzione e, in alcuni casi, migliorarne significativamente gli esiti, preservando autonomia, funzionalità e qualità della vita.

Questo recente lavoro focalizza l’attenzione su una teoria innovativa integrando il ruolo delle due
proteine chiave nella malattia di Alzheimer, beta-amiloide e tau, suggerendo una vera e propria
competizione tra le due; un cambio di prospettiva importante, che potrebbe orientare anche la
ricerca farmacologica.
Tradizionalmente, queste proteine sono state considerate separatamente: la beta-amiloide per le
placche extracellulari, la tau per i grovigli interni. La teoria proposta da Shoff e colleghi le mette
invece in relazione diretta, individuando nei microtubuli il punto centrale della malattia.
È noto come, in condizioni normali, la tau funge da stabilizzatore dei microtubuli. L’eccesso di
beta-amiloide destabilizzerebbe i microtubuli innescando una cascata di eventi: la tau si
staccherebbe, perderebbe la sua funzione stabilizzante ed, accumulandosi in forma anomala,
andrebbe a migrare verso compartimenti cellulari inappropriati, dove tenderebbe ad aggregarsi in
grovigli tossici. Il danno più importante, non sarebbe quindi soltanto legato alle placche
extracellulari, ma a ciò che accade dentro i neuroni.
Questo aiuta a spiegare perché molti tentativi terapeutici, concentrati sulla sola rimozione delle
placche extracellulari di beta-amiloide, abbiano dato risultati limitati non agendo sulla proteina tau.
Un ruolo importante sembrerebbe essere correlato anche all’età. Con il tempo, l’autofagia
diventerebbe infatti meno efficiente, favorendo l’accumulo intracellulare di beta-amiloide e
aggravando il conflitto con la tau.
Alla luce di questa ipotesi, anche dati già noti assumono un nuovo significato: viene ad esempio
considerato il litio, farmaco studiato per ridurre il rischio di Alzheimer,in virtù della sua potenziale
azione stabilizzante i microtubuli. Il vero bersaglio terapeutico, quindi, potrebbe non essere solo la
beta-amiloide, ma la stabilità stessa delle strutture interne del neurone, aprendo lo scenario a nuove
frontiere terapeutiche con farmaci multibersaglio che considerino a più ampio spettro
l’eziopatogenesi della malattia per una maggiore efficacia di cura. Questa nuova ipotesi
contestualizza molte osservazioni precedenti presenti in letteratura tentando di risolvere le
contraddizioni tra le ipotesi convenzionali sulla causa sottostante della malattia di Alzheimer ed è
pertanto oggetto di interesse scientifico ampliando lo scenario corrente.
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L’apnea ostruttiva del sonno è un disturbo frequente nei pazienti con Parkinson e si manifesta con
ripetute interruzioni della respirazione durante il sonno. Questo problema non solo peggiora la
qualità del riposo, ma può contribuire anche a un peggioramento dei sintomi cognitivi e motori della
malattia, aggravando il quadro clinico complessivo.
In questo lavoro viene esaminato il rapporto tra apnea ostruttiva del sonno, trattamento con
pressione positiva delle vie aeree (PAP) e le implicazioni di un intervento precoce nei pazienti con
Malattia di Parkinson.
Lo studio sottolinea come il trattamento con dispositivi di pressione positiva delle vie aeree (PAP),
comunemente utilizzato per mantenere aperte le vie respiratorie durante il sonno, possa avere effetti
benefici significativi. In particolare, l’uso della PAP sembra essere associato a:
• miglioramento della qualità del sonno
• possibile riduzione del declino cognitivo
• miglioramento di alcuni sintomi diurni, come affaticamento e attenzione
Un punto centrale in tal senso è l’importanza dell’intervento precoce. Trattare l’apnea del sonno
nelle fasi iniziali del Parkinson potrebbe infatti:
• rallentare il peggioramento cognitivo
• migliorare la qualità della vita
• ridurre l’impatto complessivo della malattia
Gli autori evidenziano anche che i disturbi del sonno sono spesso sottodiagnosticati nei pazienti con
Parkinson, suggerendo la necessità di uno screening più sistematico.
In conclusione, lo studio propone che l’identificazione e il trattamento tempestivo dell’apnea
ostruttiva del sonno, attraverso la PAP, rappresentino una strategia promettente per migliorare gli
esiti clinici nei pazienti con Parkinson, pur sottolineando la necessità di ulteriori ricerche per
confermare questi benefici nel lungo termine.
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Il trauma cranico (TBI, Traumatic Brain Injury) è una condizione spesso associata ad un aumentato
rischio di demenza, mortalità e gravi esiti neurologici a lungo termine.
Tuttavia, i dati longitudinali su popolazioni comunitarie seguite per molti anni sono limitati. Questo
studio che utilizza dati del Framingham Heart Study, nota coorte prospettica pluridecennale
statunitense si è posto l’obiettivo di valutare se una storia di trauma cranico sia associata a maggiore
mortalità per tutte le cause e/o correlata a demenza. Sono stati raccolti dati anamnestici di
precedenti TBI (con perdita di coscienza) in oltre 10.000 pazienti sottoposti a follow up per circa 35
anni. È stata quindi aggiustata l’analisi statistica per età, sesso, fattori di rischio cardiovascolare ed
altre variabili confondenti.
Tra i risultati principali emerge che:
• una storia di TBI è risultata associata a un aumento del rischio di mortalità globale.
• Il rischio era più marcato nei soggetti con TBI più severo (es. con perdita di coscienza
prolungata).
• I soggetti con precedente TBI mostravano un maggiore rischio di morte associata a
demenza.
• L’associazione rimaneva significativa anche dopo aggiustamento per fattori confondenti.
I possibili meccanismi con cui sembra agire l’evento traumatico sono stati identificati nella
neurodegenerazione accelerata, nell’infiammazione cronica post-traumatica, nell’accumulo di
proteine patologiche (es. tau) e in una ridotta riserva cognitiva per cui il trauma cranico potrebbe
aumentare la vulnerabilità cerebrale favorendo un decorso più aggressivo della demenza e
contribuendo ad una fragilità sistemica generale.
Concludendo, lo studio rafforza l’idea che il TBI non sia solo un evento acuto, ma possa avere
conseguenze a lungo termine sulla sopravvivenza e sulla salute cognitiva

La depressione maggiore (MDD) è una patologia di frequente riscontro nell’anziano ed è spesso
associata a comorbidità somatiche (come malattie cardiovascolari, diabete, dolore cronico, disturbi
respiratori ecc.). La presenza di queste condizioni sicuramente peggiora la qualità della vita, riduce
il funzionamento quotidiano e rende più complessa la scelta del trattamento antidepressivo.
Tra le nuove molecole con azione antidepressiva la vortioxetina presenta un meccanismo d’azione
multimodale con azione su molteplici recettori serotoninergici e sulle concentrazioni di istamina,
acetilcolina, dopamina alla base del miglioramento dei sintomi cognitivi, anergia e rallentamento
psicomotorio con un buon profilo su funzionamento globale.
In questo studio post hoc si analizzano l’efficacia e la tollerabilità della vortioxetina in pazienti con
depressione maggiore e comorbidità fisiche, utilizzando dati real-world provenienti dallo studio
internazionale osservazionale prospettico RELIEVE study.
Sono stati Inclusi pazienti adulti con diagnosi di depressione maggiore che iniziavano trattamento
con vortioxetina mettendo a confronto pazienti con e senza comorbidità somatiche.
Sono stati valutati:
• Sintomi depressivi
• Funzionamento globale
• Funzionamento cognitivo
• Qualità di vita
• Sicurezza e tollerabilità
In base all’analisi effettuata nei pazienti con comorbidità somatiche sono emersi:
✔Riduzione significativa dei sintomi depressivi
✔Miglioramento del funzionamento globale e lavorativo
✔️ Benefici cognitivi
✔️ Miglioramento della qualità della vita
✔️ Buona tollerabilità, con basso tasso di interruzione per effetti avversi
I miglioramenti sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti senza comorbidità somatiche,
suggerendo che la presenza di malattie fisiche non riduce l’efficacia del trattamento.
Gli Autori hanno pertanto potuto concludere come la vortioxetina si dimostri una opzione
terapeutica efficace e sicura anche in pazienti complessi con patologie fisiche concomitanti anche
nei pazienti con sintomi cognitivi e ridotta funzionalità, supportando l’uso della vortioxetina in
contesti di pratica clinica reale, non solo in trial controllati.

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