Fig.1 Relazione tra diabete, insulino-resistenza e DA 1

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Con il termine insulinoresistenza del SNC o insulinoresistenza centrale possiamo definire un’incapacità delle cellule cerebrali, in particolare i neuroni, a rispondere adeguatamente all’insulina. Questa inadeguata risposta è secondaria alla down regulation degli IR, ad un alterato legame substrato – recettore e a difetti della trasduzione del segnale o signaling insulinico.

Fattori di rischio associati a sviluppo di insulinoresistenza del SNC sono alterato metabolismo glucidico e diabete materno durante lo sviluppo fetale, mutazioni a carico dei geni FTO e MC4R (associati anche all’obesità) e una dieta proinfiammatoria (iperlipidica e iperglucidica). 2 

 

Insulinoresistenza centrale e β amiloide.

Il peptide Aβ è composto da 39-43 aminoacidi e deriva dal taglio proteolitico del precursore della β-amiloide APP tramite β-secretasi o γ-secretasi. La produzione di oligomeri a partire dal peptide Aβ e la formazione di placche amiloidi extracellulari è una caratteristica essenziale, sebbene non specifica, nella diagnosi post-mortem di DA. In condizioni fisiologiche, l’insulina stimola l’adeguata clearance della Aβ tramite l’insulin degrading enzyme (IDE). L’insulinoresistenza cerebrale, diminuendo l’attività’ dell’IDE, diminuisce la clearance della Aβ. A sua volta, un eccesso di Aβ diminuisce l’espressione dei recettori dell’insulina nel SNC aggravando l’insulinoresistenza in un meccanismo feed-forward che esita in DA conclamato. A supporto dell’ipotesi di un ruolo centrale dell’IDE nella clearance dell’amiloide, si è osservato che nei soggetti portatori dell’allele APO ε4 l’espressione dell’IDE nell’ippocampo è notevolmente ridotta. 2

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Insulinoresistenza centrale e tau iperfosforilata.

La proteina Tau fa parte delle proteine associate ai microtubuli e nella sua forma nativa è solubile e stabilizza i microtubuli e l’architettura assonale. Diversamente, la tau iperfosforilata insolubile forma aggregati neurofibrillari intracellulari tipici della DA. L’insulinoresistenza causa un’iperattività della chinasi GSK-3B responsabile dell’iperfosforilazione della tau. L’azione dell’insulina sulla fosforilazione della Tau è stata studiata in vitro e sembra essere bifasica. L’esposizione acuta e a breve termine di neuroni corticali murini o di cellule del neuroblastoma umano causa una rapida iperfosforilazione della tau mentre l’esposizione prolungata a insulina ne diminuisce la fosforilazione. 2

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Crosstalk tra sindrome metabolica, fenomeni neurodegenerativi e neuro inflammaging.

Nei pazienti con sindrome metabolica si innesca una costante risposta infiammatoria sistemica di tipo cronico. I lipidi alimentari innescano una cascata infiammatoria a partire dal Toll-like receptor 4 (TLR4) con rilascio di citochine quali il TNF-α, IL-1β e IL-6. Elevati livelli circolanti di acidi grassi (FFA) si legano alle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica (BEE) aumentandone la permeabilità. Le citochine periferiche che raggiungono i neuroni attraversando l’alterata BEE, contribuiscono ulteriormente all’ effetto neurotossico.

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In questo contesto di alterata omeostasi cerebrale, le cellule della microglia si attivano amplificando ulteriormente i fenomeni neuroinfiammatori. Un’altra caratteristica comune al diabete e alla DA sono gli advanced glycation end-products (AGEs), prodotti della glicazione non enzimatica di proteine e lipidi in presenza di iperglicemia. È stato osservato che i recettori degli AGE (RAGE) , quando attivati, promuovono la produzione di placche amiloidi, la fosforilazione tau, la distruzione dell’architettura sinaptica e il danno della BEE . Contrariamente, la down regulation della via di trasduzione RAGE-dipendente nelle cellule della microglia è in grado di proteggere struttura e funzione sinaptica e arrestare la produzione locale di citochine. Riassumendo, la dislipidemia e l’iperglicemia, hallmark della sindrome metabolica, causano alterata permeabilità’ della BEE e uno stato proinfiammatorio nel SNC.

Insulinoresistenza nel SNC e malattia di Alzheimer: potenziale ruolo neuroprotettivo dei farmaci antidiabetici.

Biguanidi. In alcuni studi la metformina ha mostrato azioni neuroprotettive prevenendo la morte neuronale per apoptosi. In pazienti con DMT2, il trattamento con metformina per 6 anni ha mostrato riduzione del declino cognitivo. La metformina influenza la via delle MAPK, riduce la risposta infiammatoria, riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi, contrasta la formazione delle placche amiloidi ed esplica effetto antiossidante.

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Sulfaniluree. L’attivazione aberrante di PI3K/mTOR si osserva sia nel diabete che nella DA. Le sulfaniluree agiscono inibendo l’attivazione del secondo messaggero mTOR. In uno studio prospettico di 8 anni la combinazione di sulfoniluree e metformina era in grado di ridurre il rischio di sviluppare demenza del 35%.

Tiazolidinedioni. Il rosiglitazone e il pioglitazone, agonisti del PPAR-γ, incrementano la biogenesi mitocondriale e la clearance delle placche amiloidi, riducono la fosforilazione della proteina tau e migliorano la plasticità’ sinaptica. Uno studio prospettico di coorte ha dimostrato che pazienti diabetici in terapia con pioglitazone hanno rischio ridotto di sviluppare demenza. Una metanalisi suggerisce che gli agonisti del PPAR-γ, in particolare il rosiglitazone, possano essere vantaggiosi nel DA di grado lieve-moderato. In un RCT il rosiglitazone ha dimostrato di poter rallentare il declino cognitivo indipendentemente dalla concentrazione di beta amiloide. In un altro RCT si e’ osservato che il pioglitazone si associa a un miglioramento del punteggio AD assessment scale (ADAS) in pazienti con DA o MCI.3 Il rosiglitazone esercita anche un effetto antinfiammatorio diminuendo i livelli di Nf kB.

Agonisti del GLP-1. Nella recente review Liraglutide and its Neuroprotective Properties: Focus on Possible Biochemical Mechanisms in Alzheimer’s Disease and Cerebral Ischemic Events 4 sono stati riassunti i principali studi che hanno dimostrato effetti neuroprotettivi della liraglutide sia nelle DA che e negli eventi ischemici cerebrovascolari.

La liraglutide trova indicazione sia nel trattamento del DMT2 che dell’obesità; ha un effetto anti apoptotico esplicato aumentando l’espressione delle proteine Bcl-2 e Bcl-xl e riducendo quella delle proteine Bax e Bad. È in grado di ridurre la concentrazione di fattori pro apoptotici tra cui l’ NF-κB (Nuclear Factor-kappa β), l’ ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) e la caspasi-3.

La liraglutide, legandosi al recettore del GLP-1 e attivando la via di trasmissione intracellulare PI3K/MAP, favorisce la clearance dell’Aβ aumentando le proteine trasportatrici dell’amiloide nel LCR. Un recente studio di Sun et al. 5 ipotizza che lo squilibrio tra la trasmissione GABAergica e glutammatergica impedisca la neurogenesi e la sinaptogenesi e di conseguenza i processi di memoria e apprendimento. La liraglutide sembra in grado di ripristinare l’equilibrio tra la trasmissione GABAergica e glutammatergica riducendo la neuro eccitotossicità da glutammato. Batista et al. (2018) hanno dimostrato azione neuroprotettiva mediata dall’attivazione dei pathway cAMP/PKA. L’attività’ della PKA e’ diminuita nella DA a causa della presenza di Aβ. Il trattamento con liraglutide per una settimana si è dimostrato sufficiente a limitare gli effetti negativi degli oligomeri di Aβ sull’attività’ enzimatica della PKA e in grado di limitare la formazione di placche. E’ stato dimostrato che la tau iperfosforilata è il risultato di alterati processi metabolici tra cui una down regulation delle fosfatasi e upregulation del GSK3B. La liraglutide ha dimostrato di migliorare la sensibilità insulinica nel SNC inibendo la GSK-3B e l’iperfosforilazione della tau.

Insulina. Diversi studi hanno esplorato modi di somministrare l’insulina per favorirne la biodisponibilità centrale senza causare effetti sistemici indesiderati quali l’ipoglicemia. L’insulina intranasale non causa ipoglicemia e aumenta i livelli di insulina nel LCR entro i 60 minuti successivi alla somministrazione. In un RCT in fase II con 20 UI di insulina intranasale per 4 mesi e’ stato dimostrato un miglioramento delle performance cognitive sebbene tale risposta non sia stata osservata nei portatori dell’allele APOE-4. Dosi maggiori (40 UI) non hanno mostrato alcun effetto positivo; tuttavia esiste uno studio in cui pazienti con l’allele APOE-4 hanno evidenziato miglioramento cognitivo con l’insulina Detemir (a dosaggio 40 UI).2

Insulinoresistenza e MCI: marker radiologici predittivi di DA.

Lo sviluppo di insulinoresistenza nel SNC precede il declino cognitivo di almeno 10 anni rappresentando un potenziale strumento di diagnosi precoce al neuroimaging, in particolare con la positron emission tomography (PET). La DA è caratterizzata da un ipometabolismo in specifiche aree corticali che si evidenzia con il tracciante FDG (fluorodesossiglucosio) alla FDG-PET. Lo studio di Wilette et al. 6 ha cercato di analizzare la correlazione tra il metabolismo glucidico cerebrale alla PET e l’insulinoresistenza, sia in pazienti con DA conclamato sia in quelli con MCI. Lo studio comprendeva 26 soggetti senza deficit cognitivo (CN), 194 soggetti MCI (39 progressors, con documentata progressione in MA, e 148 MCI stable, con performance cognitive invariate nei due anni di follow up) e 60 pazienti con malattia di Alzheimer.

Il valore medio del metabolismo cerebrale alla PET è stato analizzato in determinate aree cerebrali (ROIs): la corteccia temporo-mediale e parietale, il lobo temporo-mediale, l’ippocampo, la corteccia prefrontale ventrale e il gyrus postcentrale. Per quantificare l’insulinoresistenza è stato usato un parametro detto homeostasis model assessment of IR (HOMA-IR). L’ HOMA-IR era calcolato a partire dai valori di insulinemia e glicemia entro 14 giorni dalla PET basale.

I risultati hanno mostrato che negli MCI progressors elevati valori di HOMA-IR si associavano a ipermetabolismo alla PET basale (prima della progressione a DA) nell’ippocampo e nel LTM.

Negli MCI stable, elevati valori di HOMA-IR si associavano a ipometabolismo nell’area prefrontale ventrale. Nei casi di DA conclamata, elevati valori di HOMA-IR si associavano a ipometabolismo non solo nel LTM e nell’ippocampo, ma in tutte le regioni (ROIs). Riassumendo, nel mild cognitive impairment i valori di HOMA-IR si associano a ipermetabolismo o ipometabolismo in diverse aree cerebrali predittivi rispettivamente di progressione di malattia o MCI stable nei 2 anni di follow up.